在主动出击的免疫细胞中,调节性T细胞也许最为重要。它们中的大多数,也都和其他T细胞一样,在胸腺中成熟,然后作为一种专门的T细胞亚群分布到全身。
寻找维和部队
经过长期的搜寻之后,科学家终于发现了能预防自体免疫疾病的细胞——调节性T细胞。
实际上,调节性T细胞存在线索的发现,早得有些出人意料。1969年,日本名古屋爱知癌症中心研究所(AichiCancer Center Research Institute)的西冢康明(YasuakiNishizuka,音译)和坂仓辉代(Teruyo Sakakura,音译)发现,将新生雌性小鼠的胸腺去除后,会产生一种奇怪的现象:小鼠的卵巢会消失。开始,人们认为一定是胸腺分泌了某种激素,对于发育中的卵巢来说,这种激素不可或缺。但后来的发现,让很多人大吃一惊:卵巢的消失竟是由于免疫细胞的入侵!这种卵巢受损是一种自体免疫疾病,可能源于动物体内一种调节过程的缺失,而这一过程恰好能抵抗自体免疫的破坏作用。如果给小鼠接种正常T细胞,自体免疫疾病就能得到控制。由此看来,T细胞有时还能以某种方式监控自身行为。
20世纪70年代早期,英国爱丁堡大学(University ofEdinburgh)的约翰·彭黑尔(John Penhale)对成年大鼠进行了类似的观察,而美国耶鲁大学的理查德·格申(Richard Gershon)则首次提出,机体存在一种能抑制免疫反应(包括具有自身攻击性的免疫反应)的T细胞亚群。这个假想的免疫系统成员第一次有了自己的名字——抑制T细胞(suppressor T cell)。但在当时,还没有研究人员能真正找到这种抑制T细胞,也没有人能够检测到一种分子作用,可以让一种免疫细胞抑制其他免疫细胞的活动。于是,抑制T细胞的概念一直徘徊于主流免疫学的边缘。
尽管很多人对抑制T细胞失去了信心,但还是有一些
研究人员坚持不懈,竭力寻找能预防自体免疫疾病的T细胞。他们的基本目标就是希望能在这些细胞表面,找到一个具有标志性的分子特征,也就是一个能将抑制T细胞与其他细胞区别开来的标志。从20世纪80年代中期开始,人们一直在探寻各种可能的候选“标志”。
T-reg细胞是如何防止自身免疫性的?
1995年,坂口志文终于找到了一种可靠的分子标志——CD25。在小鼠试验中,当他移除了携带有CD25的CD4+T细胞时,甲状腺、胃、生殖腺、胰腺及唾液腺等器官,纷纷开始受到自身免疫的攻击,出现了标志性的严重炎症:白血细胞大量涌入,器官严重受损。
在一个重要的验证实验中,我们从正常小鼠体内采集了一群T细胞,然后将占T细胞总数很小比例(最多10%)的CD4+CD25+T细胞去除。接着,将剩下的T细胞移植给缺失免疫系统的基因工程小鼠。结果小鼠患上了自体免疫疾病。而且,我们将CD4+CD25+T细胞从采集的T细胞中去除得越彻底,小鼠表现出的病态程度就越严重(完全去除CD4+CD25+T细胞,通常会导致受体动物死亡)。而重新给小鼠注入CD4+CD25+T细胞,即使是很小的剂量,小鼠也能获得正常的免疫能力,并能预防自体免疫疾病的发生。完全在试管中进行的实验也获得了有价值的试验证据。也许是为了消除“抑制细胞”在人们心目中留下的恶名,免疫学家开始将它们称为CD25+调节性T细胞,简称T-reg细胞。
T-reg细胞的心脏
T-reg细胞的生长、功能的发挥可能与一个蛋白质分子——Foxp3蛋白有着密切的联系。
T-reg细胞抑制自体免疫活性的确切过程,至今仍还一个待解之谜。这使得关于T-reg细胞功能的研究,成为了一个经久不衰的热点课题,无数科学家投身其中。这些细胞似乎能够抑制许多种免疫细胞,阻碍它们的增殖和其他活性(例如细胞间化学信号——细胞因子的分泌)。研究人员倾向于认为,T-reg细胞的激活,是通过直接的细胞接触来实现。至于其他情况,我们还不甚清楚。 然而最近,我们在日本京都大学(Kyoto University)的实验室、美国华盛顿大学(University of Washington)亚历山大·鲁登斯基(AlexanderRudensky)的研究小组以及位于华盛顿州伯瑟尔市CellTech公司研发部的弗雷德·拉姆斯德尔(Fred Ramsdell)研究小组所作的研究,分别发现了有关T-reg细胞如何发育、如何发挥功能的新线索。在T-reg细胞中,大量存在一种细胞内分子——Foxp3。事实上,在所有已知的T-reg细胞的特征分子中,Foxp3的数量是最多的。
